- 30,030
- 46
- 8 Ноя 2022
Анализ 29 тканей выявил тысячи аминокислотных замен и отдельный слой негенетической изменчивости.
<div class="articl-text-cover" style="position:relative;width:100%;max-width:800px;margin-left:auto;margin-right:auto;aspect-ratio:1200/676;margin-bottom:2rem;overflow:hidden">
<div itemprop="articleBody">В белках человека обнаружили тысячи вариантов, причем часть аминокислотных замен не была записана в генетической инструкции. В крупном анализе данных по 29 здоровым тканям исследователи выявили 13 910 уверенно локализованных вариантов, соответствующих 7215 уникальным заменам одной аминокислоты. Некоторые изменения возникали без обнаруживаемой генетической причины, повторялись у разных людей и затрагивали функционально важные участки белков.
Общее число включает как варианты, связанные с обычными генетическими различиями и соматическими мутациями, так и замены, которые авторы относят к негенетическим. Поэтому результат не означает, что все найденные варианты отсутствуют в ДНК. Главный вывод работы заключается в другом: последовательность генома не всегда позволяет заранее перечислить все формы белка, реально присутствующие в организме.
В привычной схеме клетка сначала переписывает информацию из ДНК в матричную РНК, затем рибосома читает последовательность кодонов и во время трансляции собирает белок из аминокислот. Различия могут появиться на любом этапе. Мутация меняет исходную ДНК, ошибка при транскрипции возникает уже во время создания РНК, а ошибка при трансляции способна заменить аминокислоту непосредственно в отдельной молекуле белка, не переписывая геном.
Чтобы различить подобные сценарии, исследователи совместили данные масс-спектрометрии белков с секвенированием РНК. Масс-спектрометрия позволяла находить пептиды с замененной аминокислотой, после чего результаты сравнивали с последовательностями РНК. Если подходящая генетическая замена присутствовала и на уровне РНК, вариант можно было связать с изменением генетической последовательности. Если белковая замена сохранялась при достаточном покрытии РНК, но соответствующей нуклеотидной замены не находили, появлялись основания искать негенетическое объяснение.
Авторы дополнительно проверили часть таких замен экспериментально на очищенных белках. Еще один тест провели на клеточных линиях при нехватке аминокислот. В условиях аминокислотного голодания возникали характерные повторяющиеся сочетания замен, что согласуется с ошибками клеточного аппарата сборки белков и показывает, что наблюдаемый эффект нельзя просто свести к случайному шуму измерений.
Особый интерес вызвали сотни негенетических белковых форм, которые появлялись у нескольких здоровых людей или попадали в известные функциональные участки белков. Повторяемость важна, поскольку случайная ошибка синтеза могла бы возникнуть один раз и исчезнуть. Одни и те же замены в разных образцах допускают более интересный сценарий: клетка может регулярно создавать небольшой набор альтернативных белковых форм наряду с основной версией.
Исследователи предполагают, что подобный механизм расширяет так называемое пространство белковых последовательностей. Генетический код жестко ограничивает набор изменений, которые можно получить одной мутацией ДНК, поскольку для перехода от одной аминокислоты к другой иногда приходится менять сразу несколько нуклеотидов. Ошибки синтеза белка способны обходить подобное ограничение и временно создавать варианты, до которых геному сложнее добраться обычным путем.
Пока нельзя считать все найденные замены полезными или функциональными. Авторы показывают повторяемость ряда вариантов и их присутствие в важных участках молекул, но для большинства замен биологический эффект еще предстоит проверить отдельно. Работа также не говорит о появлении новых наследуемых мутаций: негенетический вариант белка не меняет исходную последовательность ДНК и может исчезнуть после разрушения молекулы и синтеза новой.
Результаты расширяют привычное представление о связи между геномом и белками. Один и тот же набор генетических инструкций способен давать более разнообразный набор молекул, чем следует из последовательности ДНК, причем часть разнообразия возникает непосредственно во время передачи и исполнения генетической информации. Если функциональная роль повторяющихся замен подтвердится в дальнейших экспериментах, при изучении болезней и индивидуальных особенностей организма придется учитывать не только генетические варианты, но и изменения, возникающие уже на пути от гена к готовому белку.
<div class="articl-text-cover" style="position:relative;width:100%;max-width:800px;margin-left:auto;margin-right:auto;aspect-ratio:1200/676;margin-bottom:2rem;overflow:hidden">
<div itemprop="articleBody">В белках человека обнаружили тысячи вариантов, причем часть аминокислотных замен не была записана в генетической инструкции. В крупном анализе данных по 29 здоровым тканям исследователи выявили 13 910 уверенно локализованных вариантов, соответствующих 7215 уникальным заменам одной аминокислоты. Некоторые изменения возникали без обнаруживаемой генетической причины, повторялись у разных людей и затрагивали функционально важные участки белков.
Общее число включает как варианты, связанные с обычными генетическими различиями и соматическими мутациями, так и замены, которые авторы относят к негенетическим. Поэтому результат не означает, что все найденные варианты отсутствуют в ДНК. Главный вывод работы заключается в другом: последовательность генома не всегда позволяет заранее перечислить все формы белка, реально присутствующие в организме.
В привычной схеме клетка сначала переписывает информацию из ДНК в матричную РНК, затем рибосома читает последовательность кодонов и во время трансляции собирает белок из аминокислот. Различия могут появиться на любом этапе. Мутация меняет исходную ДНК, ошибка при транскрипции возникает уже во время создания РНК, а ошибка при трансляции способна заменить аминокислоту непосредственно в отдельной молекуле белка, не переписывая геном.
Чтобы различить подобные сценарии, исследователи совместили данные масс-спектрометрии белков с секвенированием РНК. Масс-спектрометрия позволяла находить пептиды с замененной аминокислотой, после чего результаты сравнивали с последовательностями РНК. Если подходящая генетическая замена присутствовала и на уровне РНК, вариант можно было связать с изменением генетической последовательности. Если белковая замена сохранялась при достаточном покрытии РНК, но соответствующей нуклеотидной замены не находили, появлялись основания искать негенетическое объяснение.
Авторы дополнительно проверили часть таких замен экспериментально на очищенных белках. Еще один тест провели на клеточных линиях при нехватке аминокислот. В условиях аминокислотного голодания возникали характерные повторяющиеся сочетания замен, что согласуется с ошибками клеточного аппарата сборки белков и показывает, что наблюдаемый эффект нельзя просто свести к случайному шуму измерений.
Особый интерес вызвали сотни негенетических белковых форм, которые появлялись у нескольких здоровых людей или попадали в известные функциональные участки белков. Повторяемость важна, поскольку случайная ошибка синтеза могла бы возникнуть один раз и исчезнуть. Одни и те же замены в разных образцах допускают более интересный сценарий: клетка может регулярно создавать небольшой набор альтернативных белковых форм наряду с основной версией.
Исследователи предполагают, что подобный механизм расширяет так называемое пространство белковых последовательностей. Генетический код жестко ограничивает набор изменений, которые можно получить одной мутацией ДНК, поскольку для перехода от одной аминокислоты к другой иногда приходится менять сразу несколько нуклеотидов. Ошибки синтеза белка способны обходить подобное ограничение и временно создавать варианты, до которых геному сложнее добраться обычным путем.
Пока нельзя считать все найденные замены полезными или функциональными. Авторы показывают повторяемость ряда вариантов и их присутствие в важных участках молекул, но для большинства замен биологический эффект еще предстоит проверить отдельно. Работа также не говорит о появлении новых наследуемых мутаций: негенетический вариант белка не меняет исходную последовательность ДНК и может исчезнуть после разрушения молекулы и синтеза новой.
Результаты расширяют привычное представление о связи между геномом и белками. Один и тот же набор генетических инструкций способен давать более разнообразный набор молекул, чем следует из последовательности ДНК, причем часть разнообразия возникает непосредственно во время передачи и исполнения генетической информации. Если функциональная роль повторяющихся замен подтвердится в дальнейших экспериментах, при изучении болезней и индивидуальных особенностей организма придется учитывать не только генетические варианты, но и изменения, возникающие уже на пути от гена к готовому белку.
- Источник новости
- www.securitylab.ru
