- 28,946
- 46
- 8 Ноя 2022
16 из 285 вариантов ожили в лаборатории.
<div class="articl-text-cover" style="position:relative;width:100%;max-width:800px;margin-left:auto;margin-right:auto;aspect-ratio:1200/676;margin-bottom:2rem;overflow:hidden">
<div itemprop="articleBody"> ИИ уже умеет придумывать изображения, писать код и проектировать отдельные белки. Теперь исследователи проверили куда более необычную возможность: сможет ли нейросеть написать геном целого вируса так, чтобы после сборки в лаборатории вирус действительно заработал. Модели Evo 1 и Evo 2 предложили сотни вариантов ДНК бактериофага, учёные синтезировали 285 последовательностей, а 16 из них смогли подавлять рост кишечной палочки <em>E. coli</em>. Некоторые варианты пережили десятки изменений в белках, хотя при обычном случайном мутировании накопление стольких замен почти всегда губительно для исходного вируса.
Большая часть прежних экспериментов с ИИ в биологии касалась белков. Выбор понятен: белки выполняют основную работу внутри клетки. Одни ускоряют химические реакции, другие формируют клеточные структуры, третьи связываются с определёнными молекулами. Если компьютерная модель научится проектировать белок с нужными свойствами, получившуюся конструкцию сравнительно легко проверить в лаборатории.
С геномом всё сложнее. ДНК нельзя воспринимать как простой чертёж, где каждому фрагменту соответствует одна готовая деталь. Одни участки кодируют белки, другие управляют активностью генов, а результат зависит от расположения и сочетания множества элементов. Изменение одной буквы генетического кода иногда почти ни на что не влияет, а иногда ломает жизненно важный процесс.
Evo работает примерно по тому же принципу, что и языковая модель, только вместо человеческого текста получает генетические последовательности. Обычная нейросеть учится угадывать продолжение текста по предыдущим словам и символам. Геномная языковая модель продолжает цепочку ДНК, состоящую из четырёх типов оснований, которые обозначают буквами A, T, C и G.
За внешней простотой четырёхбуквенного алфавита скрывается огромная задача. Модели нужно понять, какие продолжения допустимы в конкретном участке генома, какие последовательности образуют работающий ген и какие изменения совместимы друг с другом. Причём биологи сами знают далеко не все правила, по которым подобные элементы взаимодействуют.
Ранние эксперименты уже показали, что геномные модели способны продолжать фрагменты бактериальной ДНК и генерировать последовательности, кодирующие функциональные белки. Исследователи решили повысить ставки и проверить, сможет ли нейросеть написать не отдельный ген, а полный геном вируса.
Для эксперимента сознательно не брали вирусы животных или человека. При обучении Evo 1 и Evo 2 разработчики исключили последовательности вирусов, заражающих сложные клетки, чтобы снизить риск появления опасных конструкций с непредсказуемыми свойствами. Проверку провели на бактериофагах, то есть вирусах, которые заражают бактерии.
Главным объектом выбрали бактериофаг ΦX174, способный заражать <em>E. coli</em>. Фаг хорошо изучен и сравнительно прост. В геноме длиной около 5400 оснований находятся всего 11 генов, причём функция каждого известна. Учёные также подробно знают, как ΦX174 проникает в бактерию, размножается внутри клетки и создаёт новые вирусные частицы.
Небольшой геном превратил ΦX174 в удобную проверочную задачу. Если ИИ выдаёт последовательность длиной в несколько тысяч оснований, исследователи могут синтезировать ДНК, внести её в бактерии и посмотреть, запустится ли полноценный вирусный цикл.
Перед экспериментом Evo 1 и Evo 2 дополнительно обучили на более чем двух миллионах оснований из геномов бактериофагов, а затем дообучили на последовательностях Microviridae, группы вирусов, к которой относится ΦX174.
Дальше пришлось подобрать правильную подсказку для модели. Если нейросети давали слишком большой фрагмент исходного ΦX174, система почти дословно продолжала известный геном. Слишком короткое начало приводило к появлению множества посторонних последовательностей. Лучше всего сработали фрагменты длиной от четырёх до девяти оснований.
После генерации исследователи не бросились сразу синтезировать каждый результат. Часть последовательностей могла оказаться слишком далёкой от нормального вируса и не иметь никаких шансов на работу. Поэтому компьютерная проверка сначала убрала очевидно неподходящие варианты.
Один из главных фильтров касался белка, с помощью которого ΦX174 прикрепляется к бактерии. Без нормально работающего белка фаг не сможет начать заражение. Если созданный ИИ вариант совпадал с природным белком менее чем на 60%, последовательность исключали.
Исследователи также убирали слишком короткие и слишком длинные геномы. Допустимая длина составляла от 4000 до 6000 оснований. Под фильтр попадали цепочки, где одна и та же буква ДНК повторялась больше 10 раз подряд, а также геномы с необычным соотношением GC и AT, двух основных сочетаний пар оснований в ДНК.
После отбора осталось 302 кандидата. Лаборатории удалось химически синтезировать 285 последовательностей и внести полученную ДНК в <em>E. coli</em>.
Большинство попыток закончились ничем. Бактерии продолжали расти, а искусственные геномы не запускали нормальную работу фага. Однако 16 вариантов смогли подавить рост <em>E. coli</em>, что указывало на появление жизнеспособных вирусов.
Девять бактериофагов заработали непосредственно с последовательностями, предложенными ИИ. Ещё семь получили дополнительные мутации после попадания в бактерии, а затем приобрели способность нормально размножаться. В общей сложности успешными оказались 16 из 285 проверенных вариантов, около 5,6%.
На первый взгляд результат может показаться скромным, однако ΦX174 очень плохо переносит изменения. Среди геномов, совпадавших с природным вирусом не менее чем на 98%, доля жизнеспособных вариантов достигала уже 46%. Чем сильнее последовательность отличалась от оригинала, тем чаще получался неработающий вирус.
Высокая чувствительность ΦX174 к мутациям известна по прежним исследованиям. Замена всего одной аминокислоты в одном из вирусных белков в среднем несёт примерно 20-процентный риск полностью вывести фаг из строя. Несколько независимых изменений быстро накапливают риск, поэтому сильно изменённый геном обычно перестаёт работать.
Жизнеспособные варианты Evo в целом подтвердили жёсткие ограничения. Большинство сохранили тот же набор генов, что и природный ΦX174. Особенно показателен участок, с которого начинается копирование вирусной ДНК: ни один работающий вариант не перенёс там даже одиночного изменения.
Но некоторые созданные ИИ вирусы оказались устроены намного необычнее.
Один фаг полностью потерял вирусный белок, однако другие изменения в геноме компенсировали потерю. У другого появился новый ген. Некоторые гены стали короче или длиннее исходных. Один вариант вообще заменил ген ΦX174 геном, происходящим от весьма далёкого родственника.
Именно подобные комбинации заинтересовали исследователей сильнее простого количества работающих вирусов. Случайные мутации обычно быстро портят ΦX174, поэтому учёные сравнили результаты Evo с вероятностью выживания при случайном изменении аминокислот.
В расчёте опирались на известную оценку: для каждой отдельной аминокислотной замены риск потери жизнеспособности составляет примерно пятую часть. По расчётам авторов, для вирусов с менее чем 25 изменениями вероятность сохранить работоспособность составляла лишь около 2,3%. Среди примерно 300 предложенных ИИ последовательностей в рассматриваемую группу попали пять вариантов, причём три оказались жизнеспособными.
При количестве изменений выше 25 вероятность получить рабочий вирус за счёт случайных мутаций практически сходила к нулю. Evo дала совсем другой результат. Почти четверть сгенерированных вариантов с более чем 25 аминокислотными заменами сохранили жизнеспособность. Два работающих бактериофага содержали больше 50 замен.
Разница помогает понять, что именно умеет геномная модель. Evo не просто случайно переставляет буквы ДНК в надежде однажды получить удачную комбинацию. Модель чаще выбирает изменения, совместимые друг с другом. Если одна мутация ухудшает работу определённого участка, другая может компенсировать последствия в другом месте генома.
Исследователи затем проверили, может ли набор искусственных фагов пригодиться против бактерий, которые уже научились защищаться от вирусов.
Бактериофаги давно рассматривают как возможную альтернативу или дополнение к антибиотикам. Вирус заражает бактерию, размножается внутри клетки и разрушает её. Проблема знакома и по антибиотикам: бактерии эволюционируют и приобретают устойчивость. Некоторые штаммы <em>E. coli</em> уже способны защищаться от отдельных семейств бактериофагов, включая ΦX174.
Один из способов обойти защиту состоит в использовании смеси разных фагов. Бактериям приходится одновременно приспосабливаться к нескольким вариантам вируса, что усложняет появление универсальной устойчивости.
Для проверки приготовили две смеси. Первая состояла из природных бактериофагов, которые обычно заражают <em>E. coli</em>. Во вторую вошли все 16 жизнеспособных вирусов, полученных после генерации Evo.
Природные фаги не смогли преодолеть устойчивость бактерий. Искусственные варианты сначала столкнулись с той же проблемой, но затем быстро приспособились и начали заражать прежде устойчивые клетки.
Авторы связывают адаптацию с дальнейшими мутациями и обменом участками ДНК между отдельными фагами. Во время размножения разные созданные ИИ варианты могли комбинировать генетические изменения, а новые мутации дополнительно помогали обходить защиту бактерии.
До готового лечения путь остаётся длинным. Фаготерапию изучают много лет, однако массового применения метод пока не получил, несмотря на распространение устойчивости к антибиотикам. Главный результат эксперимента касается возможностей самого ИИ: геномная модель сумела предложить полные последовательности вирусной ДНК, некоторые последовательности после физического синтеза превратились в работающие бактериофаги.
Исследование одновременно поднимает вопрос биобезопасности. Evo 1 и Evo 2 специально не обучали на вирусах позвоночных, но техническое ограничение ввели сами разработчики, а не архитектура модели. При наличии достаточных вычислительных ресурсов другой разработчик может обучить аналогичную систему на другом наборе геномов.
Авторы поэтому предлагают заранее продумывать правила работы с геномными ИИ-моделями и контроль заказного синтеза ДНК . Пока технология далека от безошибочного конструктора вирусов: из 285 синтезированных геномов жизнеспособными оказались только 16. Но два фага с более чем 50 аминокислотными изменениями показали, что модель уже умеет находить комбинации мутаций, которые случайный перебор почти наверняка не сохранил бы.
<div class="articl-text-cover" style="position:relative;width:100%;max-width:800px;margin-left:auto;margin-right:auto;aspect-ratio:1200/676;margin-bottom:2rem;overflow:hidden">
<div itemprop="articleBody"> ИИ уже умеет придумывать изображения, писать код и проектировать отдельные белки. Теперь исследователи проверили куда более необычную возможность: сможет ли нейросеть написать геном целого вируса так, чтобы после сборки в лаборатории вирус действительно заработал. Модели Evo 1 и Evo 2 предложили сотни вариантов ДНК бактериофага, учёные синтезировали 285 последовательностей, а 16 из них смогли подавлять рост кишечной палочки <em>E. coli</em>. Некоторые варианты пережили десятки изменений в белках, хотя при обычном случайном мутировании накопление стольких замен почти всегда губительно для исходного вируса.
Большая часть прежних экспериментов с ИИ в биологии касалась белков. Выбор понятен: белки выполняют основную работу внутри клетки. Одни ускоряют химические реакции, другие формируют клеточные структуры, третьи связываются с определёнными молекулами. Если компьютерная модель научится проектировать белок с нужными свойствами, получившуюся конструкцию сравнительно легко проверить в лаборатории.
С геномом всё сложнее. ДНК нельзя воспринимать как простой чертёж, где каждому фрагменту соответствует одна готовая деталь. Одни участки кодируют белки, другие управляют активностью генов, а результат зависит от расположения и сочетания множества элементов. Изменение одной буквы генетического кода иногда почти ни на что не влияет, а иногда ломает жизненно важный процесс.
Evo работает примерно по тому же принципу, что и языковая модель, только вместо человеческого текста получает генетические последовательности. Обычная нейросеть учится угадывать продолжение текста по предыдущим словам и символам. Геномная языковая модель продолжает цепочку ДНК, состоящую из четырёх типов оснований, которые обозначают буквами A, T, C и G.
За внешней простотой четырёхбуквенного алфавита скрывается огромная задача. Модели нужно понять, какие продолжения допустимы в конкретном участке генома, какие последовательности образуют работающий ген и какие изменения совместимы друг с другом. Причём биологи сами знают далеко не все правила, по которым подобные элементы взаимодействуют.
Ранние эксперименты уже показали, что геномные модели способны продолжать фрагменты бактериальной ДНК и генерировать последовательности, кодирующие функциональные белки. Исследователи решили повысить ставки и проверить, сможет ли нейросеть написать не отдельный ген, а полный геном вируса.
Для эксперимента сознательно не брали вирусы животных или человека. При обучении Evo 1 и Evo 2 разработчики исключили последовательности вирусов, заражающих сложные клетки, чтобы снизить риск появления опасных конструкций с непредсказуемыми свойствами. Проверку провели на бактериофагах, то есть вирусах, которые заражают бактерии.
Главным объектом выбрали бактериофаг ΦX174, способный заражать <em>E. coli</em>. Фаг хорошо изучен и сравнительно прост. В геноме длиной около 5400 оснований находятся всего 11 генов, причём функция каждого известна. Учёные также подробно знают, как ΦX174 проникает в бактерию, размножается внутри клетки и создаёт новые вирусные частицы.
Небольшой геном превратил ΦX174 в удобную проверочную задачу. Если ИИ выдаёт последовательность длиной в несколько тысяч оснований, исследователи могут синтезировать ДНК, внести её в бактерии и посмотреть, запустится ли полноценный вирусный цикл.
Перед экспериментом Evo 1 и Evo 2 дополнительно обучили на более чем двух миллионах оснований из геномов бактериофагов, а затем дообучили на последовательностях Microviridae, группы вирусов, к которой относится ΦX174.
Дальше пришлось подобрать правильную подсказку для модели. Если нейросети давали слишком большой фрагмент исходного ΦX174, система почти дословно продолжала известный геном. Слишком короткое начало приводило к появлению множества посторонних последовательностей. Лучше всего сработали фрагменты длиной от четырёх до девяти оснований.
После генерации исследователи не бросились сразу синтезировать каждый результат. Часть последовательностей могла оказаться слишком далёкой от нормального вируса и не иметь никаких шансов на работу. Поэтому компьютерная проверка сначала убрала очевидно неподходящие варианты.
Один из главных фильтров касался белка, с помощью которого ΦX174 прикрепляется к бактерии. Без нормально работающего белка фаг не сможет начать заражение. Если созданный ИИ вариант совпадал с природным белком менее чем на 60%, последовательность исключали.
Исследователи также убирали слишком короткие и слишком длинные геномы. Допустимая длина составляла от 4000 до 6000 оснований. Под фильтр попадали цепочки, где одна и та же буква ДНК повторялась больше 10 раз подряд, а также геномы с необычным соотношением GC и AT, двух основных сочетаний пар оснований в ДНК.
После отбора осталось 302 кандидата. Лаборатории удалось химически синтезировать 285 последовательностей и внести полученную ДНК в <em>E. coli</em>.
Большинство попыток закончились ничем. Бактерии продолжали расти, а искусственные геномы не запускали нормальную работу фага. Однако 16 вариантов смогли подавить рост <em>E. coli</em>, что указывало на появление жизнеспособных вирусов.
Девять бактериофагов заработали непосредственно с последовательностями, предложенными ИИ. Ещё семь получили дополнительные мутации после попадания в бактерии, а затем приобрели способность нормально размножаться. В общей сложности успешными оказались 16 из 285 проверенных вариантов, около 5,6%.
На первый взгляд результат может показаться скромным, однако ΦX174 очень плохо переносит изменения. Среди геномов, совпадавших с природным вирусом не менее чем на 98%, доля жизнеспособных вариантов достигала уже 46%. Чем сильнее последовательность отличалась от оригинала, тем чаще получался неработающий вирус.
Высокая чувствительность ΦX174 к мутациям известна по прежним исследованиям. Замена всего одной аминокислоты в одном из вирусных белков в среднем несёт примерно 20-процентный риск полностью вывести фаг из строя. Несколько независимых изменений быстро накапливают риск, поэтому сильно изменённый геном обычно перестаёт работать.
Жизнеспособные варианты Evo в целом подтвердили жёсткие ограничения. Большинство сохранили тот же набор генов, что и природный ΦX174. Особенно показателен участок, с которого начинается копирование вирусной ДНК: ни один работающий вариант не перенёс там даже одиночного изменения.
Но некоторые созданные ИИ вирусы оказались устроены намного необычнее.
Один фаг полностью потерял вирусный белок, однако другие изменения в геноме компенсировали потерю. У другого появился новый ген. Некоторые гены стали короче или длиннее исходных. Один вариант вообще заменил ген ΦX174 геном, происходящим от весьма далёкого родственника.
Именно подобные комбинации заинтересовали исследователей сильнее простого количества работающих вирусов. Случайные мутации обычно быстро портят ΦX174, поэтому учёные сравнили результаты Evo с вероятностью выживания при случайном изменении аминокислот.
В расчёте опирались на известную оценку: для каждой отдельной аминокислотной замены риск потери жизнеспособности составляет примерно пятую часть. По расчётам авторов, для вирусов с менее чем 25 изменениями вероятность сохранить работоспособность составляла лишь около 2,3%. Среди примерно 300 предложенных ИИ последовательностей в рассматриваемую группу попали пять вариантов, причём три оказались жизнеспособными.
При количестве изменений выше 25 вероятность получить рабочий вирус за счёт случайных мутаций практически сходила к нулю. Evo дала совсем другой результат. Почти четверть сгенерированных вариантов с более чем 25 аминокислотными заменами сохранили жизнеспособность. Два работающих бактериофага содержали больше 50 замен.
Разница помогает понять, что именно умеет геномная модель. Evo не просто случайно переставляет буквы ДНК в надежде однажды получить удачную комбинацию. Модель чаще выбирает изменения, совместимые друг с другом. Если одна мутация ухудшает работу определённого участка, другая может компенсировать последствия в другом месте генома.
Исследователи затем проверили, может ли набор искусственных фагов пригодиться против бактерий, которые уже научились защищаться от вирусов.
Бактериофаги давно рассматривают как возможную альтернативу или дополнение к антибиотикам. Вирус заражает бактерию, размножается внутри клетки и разрушает её. Проблема знакома и по антибиотикам: бактерии эволюционируют и приобретают устойчивость. Некоторые штаммы <em>E. coli</em> уже способны защищаться от отдельных семейств бактериофагов, включая ΦX174.
Один из способов обойти защиту состоит в использовании смеси разных фагов. Бактериям приходится одновременно приспосабливаться к нескольким вариантам вируса, что усложняет появление универсальной устойчивости.
Для проверки приготовили две смеси. Первая состояла из природных бактериофагов, которые обычно заражают <em>E. coli</em>. Во вторую вошли все 16 жизнеспособных вирусов, полученных после генерации Evo.
Природные фаги не смогли преодолеть устойчивость бактерий. Искусственные варианты сначала столкнулись с той же проблемой, но затем быстро приспособились и начали заражать прежде устойчивые клетки.
Авторы связывают адаптацию с дальнейшими мутациями и обменом участками ДНК между отдельными фагами. Во время размножения разные созданные ИИ варианты могли комбинировать генетические изменения, а новые мутации дополнительно помогали обходить защиту бактерии.
До готового лечения путь остаётся длинным. Фаготерапию изучают много лет, однако массового применения метод пока не получил, несмотря на распространение устойчивости к антибиотикам. Главный результат эксперимента касается возможностей самого ИИ: геномная модель сумела предложить полные последовательности вирусной ДНК, некоторые последовательности после физического синтеза превратились в работающие бактериофаги.
Исследование одновременно поднимает вопрос биобезопасности. Evo 1 и Evo 2 специально не обучали на вирусах позвоночных, но техническое ограничение ввели сами разработчики, а не архитектура модели. При наличии достаточных вычислительных ресурсов другой разработчик может обучить аналогичную систему на другом наборе геномов.
Авторы поэтому предлагают заранее продумывать правила работы с геномными ИИ-моделями и контроль заказного синтеза ДНК . Пока технология далека от безошибочного конструктора вирусов: из 285 синтезированных геномов жизнеспособными оказались только 16. Но два фага с более чем 50 аминокислотными изменениями показали, что модель уже умеет находить комбинации мутаций, которые случайный перебор почти наверняка не сохранил бы.
- Источник новости
- www.securitylab.ru
