- 28,246
- 46
- 8 Ноя 2022
С развитием ИИ-технологий у более серьезных опухолей просто не останется шанса.
<div class="articl-text-cover" style="position:relative;width:100%;max-width:800px;margin-left:auto;margin-right:auto;aspect-ratio:800/450;margin-bottom:2rem;overflow:hidden">
Терапия CAR-T изменила лечение некоторых видов рака крови, но почти не смогла повторить тот же успех при опухолях внутренних органов. Главная проблема заключается не в самих иммунных клетках, а в поиске подходящей мишени. Клетки солидных опухолей слишком сильно отличаются друг от друга, поэтому часть из них остается незаметной для терапии и становится источником нового роста опухоли. Теперь сразу две независимые исследовательские группы сообщили, что нашли белок, который помогает решить сразу несколько таких проблем.
Речь идет о белке GPNMB, расположенному на поверхности клеток. В двух исследованиях его использовали как мишень для CAR-T-клеток. Генетически модифицированные лимфоциты успешно уничтожали клетки глиобластомы и редкой саркомы мягких тканей в лабораторных моделях, замедляли рост опухолей у мышей, а в одном из проектов технология впервые была проверена на пациенте.
CAR-T-терапия начинается с собственных Т-лимфоцитов пациента. Клетки извлекают из крови, генетически модифицируют и заставляют синтезировать химерный антигенный рецептор, или CAR. Такой рецептор работает как высокоспециализированный датчик - он распознает заранее выбранную молекулу на поверхности опухолевой клетки. После возвращения в организм модифицированные лимфоциты находят клетки с нужной мишенью и уничтожают их.
При лейкозах и некоторых лимфомах подход оказался чрезвычайно эффективным, поскольку большинство злокачественных клеток несет одинаковый поверхностный белок. Для солидных опухолей подобная стратегия работает значительно хуже. Даже внутри одной опухоли разные клетки могут иметь разный набор поверхностных белков. Часть из них вообще не содержит выбранную мишень, поэтому избегает атаки и продолжает размножаться после лечения.
Дополнительную проблему создает микроокружение опухоли. Вокруг раковых клеток формируется сложная среда из соединительной ткани, кровеносных сосудов и иммунных клеток. Вместо борьбы с опухолью часть иммунных клеток начинает подавлять противоопухолевый ответ организма и мешает работе CAR-T. В результате опухоль получает дополнительную защиту даже тогда, когда сами лимфоциты успешно проникают внутрь.
Одна из исследовательских групп сосредоточилась на глиобластоме — наиболее агрессивной форме опухоли головного мозга. Ученые сравнили образцы, полученные от пациентов, и искали белки, которые чаще всего встречаются на самых опасных опухолевых клетках. Среди множества кандидатов именно GPNMB оказался наиболее перспективной мишенью. Дополнительный анализ всех поверхностных белков подтвердил , что молекула хорошо доступна для распознавания CAR-T-клетками.
После генетической модификации лимфоциты почти полностью уничтожали опухолевые клетки, выращенные из тканей пациентов. В экспериментах на мышах лечение также замедляло развитие заболевания и увеличивало продолжительность жизни животных.
Во время дальнейшего анализа исследователи обнаружили еще одну особенность GPNMB. Белок присутствовал не только на опухолевых клетках, но и на иммунных клетках , которые помогают опухоли избегать уничтожения. Благодаря этому CAR-T-клетки одновременно атаковали саму опухоль и разрушали часть защитной иммунной среды вокруг нее.
Вторая работа была посвящена альвеолярной саркоме мягких тканей — редкому и очень агрессивному заболеванию. К моменту постановки диагноза опухоль нередко уже успевает распространиться в легкие, головной мозг и кости. Рост болезни запускает гибридный ген, возникающий после ошибочного слияния двух разных участков ДНК. Воздействовать непосредственно на такую генетическую перестройку крайне сложно, поэтому исследователи вновь сосредоточились на поверхностных белках опухоли.
Скрининг показал тот же результат: GPNMB оказался одним из наиболее подходящих кандидатов. Более того, количество этого белка напрямую зависело от активности гибридного гена, лежащего в основе заболевания.
Новые CAR-T-клетки эффективно уничтожали опухоль у мышей и одновременно препятствовали образованию метастазов. Однако переход к испытаниям на человеке потребовал дополнительной проверки безопасности. Ранее антитело против GPNMB вызывало тяжелые поражения кожи у пациентов, поэтому исследователи заранее проверили новую терапию на животных с пересаженными фрагментами человеческой кожи. После кратковременного воспаления признаков стойкого повреждения тканей не появилось.
После этого лечение впервые применили у пациента с рецидивом альвеолярной саркомы и множественными метастазами. Одной инфузии оказалось достаточно, чтобы модифицированные лимфоциты начали быстро размножаться в крови. Клетки сохранялись в организме около месяца. За время наблюдения врачи не зарегистрировали тяжелых осложнений, включая синдром высвобождения цитокинов — одно из самых опасных осложнений CAR-T-терапии, при котором чрезмерная активация иммунной системы может привести к повреждению внутренних органов.
Несмотря на постепенное исчезновение модифицированных лимфоцитов из крови, эффект сохранялся дольше. В течение примерно трех месяцев компьютерная томография показывала уменьшение количества небольших округлых очагов в легких, характерных для метастатического процесса. Исследователи пришли к выводу, что заболевание удалось стабилизировать.
Финальный анализ выявил еще одно препятствие. В опухоли сохранялись скопления иммунных клеток, продолжающих подавлять противоопухолевый ответ. Когда к CAR-T-терапии у мышей добавили препараты, блокирующие работу этих иммунных механизмов, уничтожение опухоли стало более эффективным.
Авторы считают, что поиск подходящей мишени для CAR-T-терапии не должен ограничиваться только раковыми клетками. Белки, которые одновременно присутствуют на опухоли и поддерживающих ее иммунных клетках, могут позволить атаковать сразу две ключевые составляющие заболевания. При этом GPNMB пока нельзя считать универсальным решением. Исследования находятся на ранней стадии, а клинические данные пока ограничиваются одним пациентом. Тем не менее результаты обеих независимых работ показывают, что этот белок может стать одной из наиболее перспективных мишеней для CAR-T-терапии сразу нескольких видов солидных опухолей.
<div class="articl-text-cover" style="position:relative;width:100%;max-width:800px;margin-left:auto;margin-right:auto;aspect-ratio:800/450;margin-bottom:2rem;overflow:hidden">
Терапия CAR-T изменила лечение некоторых видов рака крови, но почти не смогла повторить тот же успех при опухолях внутренних органов. Главная проблема заключается не в самих иммунных клетках, а в поиске подходящей мишени. Клетки солидных опухолей слишком сильно отличаются друг от друга, поэтому часть из них остается незаметной для терапии и становится источником нового роста опухоли. Теперь сразу две независимые исследовательские группы сообщили, что нашли белок, который помогает решить сразу несколько таких проблем.
Речь идет о белке GPNMB, расположенному на поверхности клеток. В двух исследованиях его использовали как мишень для CAR-T-клеток. Генетически модифицированные лимфоциты успешно уничтожали клетки глиобластомы и редкой саркомы мягких тканей в лабораторных моделях, замедляли рост опухолей у мышей, а в одном из проектов технология впервые была проверена на пациенте.
CAR-T-терапия начинается с собственных Т-лимфоцитов пациента. Клетки извлекают из крови, генетически модифицируют и заставляют синтезировать химерный антигенный рецептор, или CAR. Такой рецептор работает как высокоспециализированный датчик - он распознает заранее выбранную молекулу на поверхности опухолевой клетки. После возвращения в организм модифицированные лимфоциты находят клетки с нужной мишенью и уничтожают их.
При лейкозах и некоторых лимфомах подход оказался чрезвычайно эффективным, поскольку большинство злокачественных клеток несет одинаковый поверхностный белок. Для солидных опухолей подобная стратегия работает значительно хуже. Даже внутри одной опухоли разные клетки могут иметь разный набор поверхностных белков. Часть из них вообще не содержит выбранную мишень, поэтому избегает атаки и продолжает размножаться после лечения.
Дополнительную проблему создает микроокружение опухоли. Вокруг раковых клеток формируется сложная среда из соединительной ткани, кровеносных сосудов и иммунных клеток. Вместо борьбы с опухолью часть иммунных клеток начинает подавлять противоопухолевый ответ организма и мешает работе CAR-T. В результате опухоль получает дополнительную защиту даже тогда, когда сами лимфоциты успешно проникают внутрь.
Одна из исследовательских групп сосредоточилась на глиобластоме — наиболее агрессивной форме опухоли головного мозга. Ученые сравнили образцы, полученные от пациентов, и искали белки, которые чаще всего встречаются на самых опасных опухолевых клетках. Среди множества кандидатов именно GPNMB оказался наиболее перспективной мишенью. Дополнительный анализ всех поверхностных белков подтвердил , что молекула хорошо доступна для распознавания CAR-T-клетками.
После генетической модификации лимфоциты почти полностью уничтожали опухолевые клетки, выращенные из тканей пациентов. В экспериментах на мышах лечение также замедляло развитие заболевания и увеличивало продолжительность жизни животных.
Во время дальнейшего анализа исследователи обнаружили еще одну особенность GPNMB. Белок присутствовал не только на опухолевых клетках, но и на иммунных клетках , которые помогают опухоли избегать уничтожения. Благодаря этому CAR-T-клетки одновременно атаковали саму опухоль и разрушали часть защитной иммунной среды вокруг нее.
Вторая работа была посвящена альвеолярной саркоме мягких тканей — редкому и очень агрессивному заболеванию. К моменту постановки диагноза опухоль нередко уже успевает распространиться в легкие, головной мозг и кости. Рост болезни запускает гибридный ген, возникающий после ошибочного слияния двух разных участков ДНК. Воздействовать непосредственно на такую генетическую перестройку крайне сложно, поэтому исследователи вновь сосредоточились на поверхностных белках опухоли.
Скрининг показал тот же результат: GPNMB оказался одним из наиболее подходящих кандидатов. Более того, количество этого белка напрямую зависело от активности гибридного гена, лежащего в основе заболевания.
Новые CAR-T-клетки эффективно уничтожали опухоль у мышей и одновременно препятствовали образованию метастазов. Однако переход к испытаниям на человеке потребовал дополнительной проверки безопасности. Ранее антитело против GPNMB вызывало тяжелые поражения кожи у пациентов, поэтому исследователи заранее проверили новую терапию на животных с пересаженными фрагментами человеческой кожи. После кратковременного воспаления признаков стойкого повреждения тканей не появилось.
После этого лечение впервые применили у пациента с рецидивом альвеолярной саркомы и множественными метастазами. Одной инфузии оказалось достаточно, чтобы модифицированные лимфоциты начали быстро размножаться в крови. Клетки сохранялись в организме около месяца. За время наблюдения врачи не зарегистрировали тяжелых осложнений, включая синдром высвобождения цитокинов — одно из самых опасных осложнений CAR-T-терапии, при котором чрезмерная активация иммунной системы может привести к повреждению внутренних органов.
Несмотря на постепенное исчезновение модифицированных лимфоцитов из крови, эффект сохранялся дольше. В течение примерно трех месяцев компьютерная томография показывала уменьшение количества небольших округлых очагов в легких, характерных для метастатического процесса. Исследователи пришли к выводу, что заболевание удалось стабилизировать.
Финальный анализ выявил еще одно препятствие. В опухоли сохранялись скопления иммунных клеток, продолжающих подавлять противоопухолевый ответ. Когда к CAR-T-терапии у мышей добавили препараты, блокирующие работу этих иммунных механизмов, уничтожение опухоли стало более эффективным.
Авторы считают, что поиск подходящей мишени для CAR-T-терапии не должен ограничиваться только раковыми клетками. Белки, которые одновременно присутствуют на опухоли и поддерживающих ее иммунных клетках, могут позволить атаковать сразу две ключевые составляющие заболевания. При этом GPNMB пока нельзя считать универсальным решением. Исследования находятся на ранней стадии, а клинические данные пока ограничиваются одним пациентом. Тем не менее результаты обеих независимых работ показывают, что этот белок может стать одной из наиболее перспективных мишеней для CAR-T-терапии сразу нескольких видов солидных опухолей.
- Источник новости
- www.securitylab.ru
